Y cyffurthalidomidcael ei alw yn ôl yn y 1960au oherwydd iddo achosi diffygion dinistriol mewn babanod newydd-anedig, ond ar yr un pryd fe'i defnyddiwyd yn helaeth i drin sglerosis ymledol a chanserau gwaed eraill, a gall, gyda'i berthnasau cemegol, hyrwyddo dinistrio cellog dau brotein penodol sy'n aelodau o teulu o broteinau confensiynol “di-gyffuriau” (ffactorau trawsgrifio) sydd â phatrwm moleciwlaidd penodol, y motiff bys sinc C2H2.

Mewn astudiaeth ddiweddar a gyhoeddwyd yn y cyfnodolyn rhyngwladol Science, canfu gwyddonwyr o Sefydliad MIT Boulder a sefydliadau eraill y gallai thalidomid a chyffuriau cysylltiedig fod yn fan cychwyn i ymchwilwyr ddatblygu math newydd o gyfansawdd gwrth-ganser y disgwylir iddo dargedu tua 800. ffactorau trawsgrifio sy'n rhannu'r un motiff. Mae ffactorau trawsgrifio yn clymu i DNA ac yn cydlynu mynegiant genynnau lluosog, sy'n aml yn benodol i fathau penodol o gelloedd neu feinweoedd; mae'r proteinau hyn yn gysylltiedig â llawer o ganserau pan fyddant yn mynd o chwith, ond mae ymchwilwyr wedi canfod y gallai fod yn anodd eu targedu ar gyfer datblygu cyffuriau oherwydd bod ffactorau trawsgrifio yn aml yn methu'r safleoedd lle mae moleciwlau cyffuriau yn dod i gysylltiad uniongyrchol â nhw.

Gall Thalidomide a'i berthnasau cemegol pomalidomide a lenalidomide ymosod yn anuniongyrchol ar eu targedau trwy ymrestru protein o'r enw cereblon - dau ffactor trawsgrifio sy'n meddu ar C2H2 ZF: IKZF1 ac IKZF3. Mae Cereblon yn foleciwl penodol o'r enw E3 ubiquitin ligase a gall labelu proteinau penodol i'w diraddio gan y system gylchrediad gwaed cellog. Yn absenoldeb thalidomid a'i berthnasau, mae cereblon yn anwybyddu IKZF1 ac IKZF3; yn eu presenoldeb, mae'n hyrwyddo cydnabyddiaeth o'r ffactorau trawsgrifio hyn a'u labelu ar gyfer prosesu.

Rôl newydd ihwnhynafolcyffur

Mae'r genom dynol yn gallu amgodio tua 800 o ffactorau trawsgrifio, megis IKZF1 ac IKZF3, sy'n gallu goddef treigladau penodol yn y motiff C2H2 ZF; gall nodi ffactorau penodol a all gynorthwyo datblygiad cyffuriau helpu ymchwilwyr i ddarganfod a yw ffactorau trawsgrifio tebyg eraill yn agored i gyffuriau tebyg i thalidomid. Pe bai unrhyw gyffur tebyg i thalidomid yn bresennol, gallai'r ymchwilwyr bennu'r union briodweddau C2H2 ZF a welwyd gan cereblon protein, a oedd wedyn yn sgrinio am alluthalidomid, pomalidomide a lenalidomide i achosi diraddio 6,572 o amrywiadau motiff C2H2 ZF penodol mewn modelau cellog. Yn olaf, nododd yr ymchwilwyr chwe phrotein sy'n cynnwys C2H2 ZF a fyddai'n dod yn sensitif i'r cyffuriau hyn, ac nid oedd pedwar ohonynt yn cael eu hystyried yn dargedau ar gyfer thalidomid a'i berthnasau o'r blaen.

Yna perfformiodd yr ymchwilwyr nodweddiad swyddogaethol a strwythurol o IKZF1 ac IKZF3 i ddeall yn well y mecanweithiau rhyngweithio rhwng y ffactorau trawsgrifio, sereblon a'u thalidomid. Ar ben hynny, fe wnaethant hefyd redeg 4,661 o fodelau cyfrifiadurol treiglo i weld a ellid rhagweld y bydd ffactorau trawsgrifio eraill yn docio â sereblon ym mhresenoldeb y cyffur. Nododd yr ymchwilwyr y dylai cyffuriau tebyg i thalidomid wedi'u haddasu'n briodol gymell sereblon i dagio isoformau penodol o'r ffactor trawsgrifio C2H2 ZF i'w hailddefnyddio.