Cefndir

Mae Ezetimibe yn atalydd cryf a newydd o amsugno colesterol [1].

Mae colesterol yn foleciwl lipid ac mae'n ofynnol iddo adeiladu a chynnal cyfanrwydd strwythurol a hylifedd pilenni.Hefyd, mae'n gweithredu fel rhagflaenydd fitamin D, asidau bustl a hormonau steroid.

Mewn celloedd Caco-2 gwahaniaethol wedi'u deor â charotenoid (1 μM), roedd ezetimibe (10 mg / L) yn atal cludo carotenoid gydag ataliad o 50% ar gyfer ɑ-caroten ac β-caroten.Hefyd, roedd yn atal cludo β-cryptoxanthin, lycopen a lutein:zeaxanthin(1:1).Ar yr un pryd, roedd ezetimibe yn atal cludo colesterol 31%.Gostyngodd Ezetimibe fynegiant y derbynyddion wyneb SR-BI, cludwr casét rhwymo ATP, subfamily A (ABCA1), Niemann-Pick math C1 Fel 1 protein (NPC1L1) a derbynnydd asid retinoid (RAR) γ, elfen sterol-reoleiddio proteinau rhwymo SREBP -1 a SREBP-2, a derbynnydd X afu (LXR) β [3].

Mewn llygod apolipoprotein E knockout (apoE-/-), roedd ezetimibe (3 mg/kg) yn atal amsugno colesterol o 90%.Gostyngodd Ezetimibe colesterol plasma, cynyddodd lefelau HDL, ac mae'n atal dilyniant atherosglerosis [1].Mewn treialon dynol cam III, gostyngodd Ezetimibe (10 mg) lefelau colesterol LDL, cyfanswm colesterol a thriglyseridau yn sylweddol a chynyddodd lefel colesterol HDL [2].

Cyfeiriadau:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Mae Ezetimibe, atalydd amsugno colesterol cryf, yn atal datblygiad atherosglerosis mewn llygod taro ApoE.Arterioscler Thromb Fasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Darganfod ezetimibe: golygfa o'r tu allan i'r derbynnydd.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Yn ystod A, Dawson HD, Harrison EH.Mae cludiant carotenoid yn gostwng ac mae mynegiant y cludwyr lipid SR-BI, NPC1L1, ac ABCA1 yn cael ei isreoleiddio mewn celloedd Caco-2 sy'n cael eu trin ag ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Disgrifiad

Mae Ezetimibe (SCH 58235) yn atalydd amsugno colesterol cryf.Mae Ezetimibe yn atalydd Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), ac mae'n ysgogydd Nrf2 cryf.

Yn Vitro

Mae Ezetimibe (Eze) yn gweithredu fel actifydd Nrf2 cryf heb achosi sytowenwyndra.Mae Ezetimibe yn gwella traws-weithredu Nrf2, fel y datgelwyd gan assay gohebydd luciferase.Mae Ezetimibe hefyd yn uwch-reoleiddio genynnau targed Nrf2, gan gynnwys GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) a Nqo-1 mewn celloedd Hepa1c1c7 a MEF.Mae Ezetimibe yn uwch-reoleiddio genynnau targed Nrf2 mewn celloedd MEF Nrf2 +/+, tra bod yr anwythiad hwn wedi'i rwystro'n llwyr mewn celloedd MEF Nrf2-/-.Gyda'i gilydd, mae Ezetimibe yn gweithredu fel inducer newydd Nrf2 mewn modd ROS-annibynnol[1].Mae hepatocytes huh7 dynol yn cael eu trin ymlaen llaw ag Ezetimibe (10μM, 1 h) a'i ddeor ag asid palmitig (PA, 0.5 mM, 24 h) i gymell steatosis hepatig.Mae triniaeth ezetimibe yn gwanhau'n sylweddol lefelau triglyseridau â chynnydd PA (TG), sy'n gyson â'n hastudiaeth anifeiliaid.Arweiniodd triniaeth PA at ostyngiad o tua 20% mewn mynegiant mRNA o ATG5, ATG6, ac ATG7, a gynyddwyd gan driniaeth Ezetimibe.Yn ogystal, cynyddodd triniaeth Ezetimibe yn sylweddol y gostyngiad a achosir gan PA yn helaethrwydd protein LC3[2].

Nid yw MCE wedi cadarnhau cywirdeb y dulliau hyn yn annibynnol.Maent ar gyfer cyfeirio yn unig.

Mae rhoi Ezetimibe (Eze) yn lleihau pwysau iau llygod sy'n bwydo'r diet â diffyg methionin a cholin (MCD).Mae hyn yn gyson ag effeithiau buddiol Ezetimibe ar steatosis hepatig.Mae histoleg yr afu yn dangos defnynnau braster macrovesicular lluosog amlwg mewn llygod ar y diet MCD, ond mae triniaeth Ezetimibe yn lleihau nifer a maint y defnynnau hynny yn sylweddol.At hynny, mae ffibrosis hepatig mewn llygod sy'n bwydo'r diet MCD yn cael ei wanhau'n sylweddol gan Ezetimibe[1].Mae lefelau lipid gwaed ac afu gan gynnwys TG, asidau brasterog rhad ac am ddim (FFA), a chyfanswm colesterol (TC) yn gostwng yn sylweddol mewn llygod mawr OLETF sy'n cael eu trin ag Ezetimibe.Ar ben hynny, mae llygod mawr OLETF yn dangos lefelau serwm uwch o glwcos, inswlin, HOMA-IR, TG, FFA, a TC nag anifeiliaid LETF, sy'n cael eu lleihau'n sylweddol gan Ezetimibe.Yn ogystal, nododd dadansoddiad histolegol fod llygod mawr rheoli OLETF yn dangos defnynnau lipid mwy mewn hepatocytes na rheolaethau LETO sy'n cyfateb i oedran, sy'n cael eu gwanhau gan weinyddu Ezetimibe[2].

Storio

Strwythur cemegol